El Jefe es un enemigo comúnmente difícil de derrotar que hace aparición en absolutamente todos los juegos de la saga. Por lo general se trata de un arma bio-orgánica muy poderosa , en la mayoría de los casos de tamaño desmedido, que hace aparición en puntos importantes de un capítulo del juego o normalmente en la parte final. En todos los juegos un personaje se convierte en Jefe luego de que se inyecte una dosis de algún virus especial.
Muchas veces el Jefe carece de razón y sentido común y se trata de una enorme bestia sin sentido. Sin embargo, también se han dado casos en los que un Jefe es un antagonista que esta perfectamente consciente de lo que hace (como Albert Wesker, Jack Krauser, Alexia Ashford, Carla Radames, etc) y que ataca al protagonista por que así es su deseo.
Tampoco hace falta que un Jefe sea un arma bio-orgánica. Ha habido un par de casos en los que el Jefe permanece en su forma humana y tiene luchas "cuerpo a cuerpo" o tiroteos a muerte con el protagonista (Alfred Ashford, Jack Krauser y Albert Wesker)
Un Jefe no tiene que ser el antagonista principal del juego (tal es el caso de Morgan Lansdale, antagonista principal de Resident Evil: Revelations, que no acaba convirtiéndose en ningún tipo de criatura), sino sólo un enemigo muy poderoso.
Los enfrentamientos con los Jefes comúnmente se dan en un punto de un escenario sin salida, del cual el protagonista solo puede avanzar si...
- Asesina al Jefe.
- Recupera cierta llave especial para abrir la salida y escapar.
- Pasa cierto límite de tiempo.
- Si el Jefe huye.
