Il Castello di Salazar è una enorme fortezza/monastero, che si trova appena fuori dalle porte di El Pueblo. Leon S. Kennedy e Ashley Graham dopo essere fuggiti dal villaggio si rifugiano nel castello durante il tentativo di sfuggire ad una grande orda di nemici.
Di proprietà dell'ottavo castellano Ramon Salazar, il castello è la base spirituale dei Los Illuminados. Sotto le sue fondamenta, le Plagas sono rimaste fossilizzate per secoli, fino a quando non sono state recentemente riportate alla luce e impiantate mediante spore sugli abitanti di El Pueblo.
All'interno delle sue mura si nascondono sia un opulento palazzo che una serie di terribili trappole mortali. Molte camere all'interno del castello nascondono minacciose creature, come i Novistador e gli Armadura.
Alcune aree di interesse includono una vasto giardino labirintico pieno degli "animaletti di Salazar", grandi torri (tra cui una che ospita una gigantesca statua di Salazar stesso) e una vasta rete di fognature e un sistema di grotte che ospitano alcuni degli insetti del castellano.
Il Castello comincia nel capitolo 3-1 e prosegue fino al Capitolo 4-4. I nemici più comuni del castello sono gli Zeloti, i cultisti religiosi dei Los Illuminados. Essi sono armati di mazze e, occasionalmente, di falci. Ulteriormente nel castello ci si troverà infine a raggiungere le miniere Plaga, dove si incontranno altri Ganados del villaggio. Tra i tanti sotto-boss del castello sono inclusi gli Armadura, i Garrador, i leader dei Cultisti e l'ennesimo Dr. Salvador. I maggiori Boss sono il "braccio destro" di Salazar, il Verdugo, due El Gigante, e infine un Salazar mutato dalle Plagas.