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La Colt Python è una revolver che usa proiettili calibro .357 Magnum ed una delle pistole più potenti di Resident Evil. Essendo i proiettili per quest'arma molto rari, è consigliato utilizzarla per le creature più potenti.

In Rebirth, la Colt Python è sostituita da una pistola chiamata Silver Serpent. Questa pistola è un pochino più potente della Python e in aspetto è simile alla 44. di Barry.