Il Coltello è un arma da combattimento presente in molti capitoli della serie. Di norma, il giocatore lo possiede sin dall'inizio del gioco, come ultima risorsa nel caso siano finite le munizioni. Di solito non viene utilizato molto dai giocatori dato che servono numerosi colpi per abbattere i nemici per questo motivo la maggior parte delle persone preferisce depositarlo appena ne ha l'occasione e viene tenuto nell'inventario solo dai giocatori particolarmente abili. Nei capitoli più recenti come Resident Evil 4 e Resident Evil 5, il coltello non occupa più una posizione nell'inventario ma viene estratto semplicemente premendo un tasto e permette di rompere barilli e casse senza utilizzare armi risparmiando così munizioni.
Chris Redfield con un coltello (Resident Evil (remake)).