Una Plagas fossilizzata nelle Miniere del castello
Las Plagas (Le Piaghe in spagnolo) sono degli agenti mutageni, nonché creature parassita presenti in Resident Evil 4. Al contrario del T-virus dei precedenti episodi, che causava necrosi nelle persone infettate, La Plaga infetta lentamente e silenziosamente il sistema nervoso centrale dell'ospite, sino ad ottenere il controllo stesso della sua mente. A differenza degli Zombie, gli umani infettati dalla Plaga mantengono il loro aspetto naturale e conservano la capacità di parlare. La loro intelligenza non viene alterata così come la capacità di agire in gruppo. Queste differenze rendono gli umani infettati da Plagas più pericolosi dei comuni zombie. Le Plagas sono altamente fotosensibili, infatti detestano la luce e vengono allo scoperto solo di notte. In casi estremi, possono uscire dal corpo dell'ospite per sostituire la testa mancante. Possono essere uccise facilmente con una Granata accecante o con pochi colpi di arma da fuoco. Durante il corso dell'avventura, si possono incontrare diversi esemplari di Plagas.
- Plagas con la Lama, può essere trovata nel corpo dei Ganados e dei Commando. Spunta fuori dalla testa del nemico una volta esplosa. Il suo aspetto è simile a quello di un polpo, essendo ricoperta di tentacoli. Uno di questi è più lungo e presenta una lama tagliente all'estremità. Grazie a questo tentacolo, la Plagas può facilmente raggiungere il nemico e ferirlo.
- Plagas Verme, può essere trovata nel corpo degli Zealots. Ha l'aspetto di un verme gigante, e spunta fuori dalla bocca dei monaci. Anche se più prevedibile delle altre in quanto ha un solo attacco, uccide immediatamente il nemico mangiandone la testa.
- Plagas Ragno, può essere trovata sia negli Zealots che nei Commando. Molto simile a un ragno, emerge dalla testa del nemico ma può anche staccarsi ed agire da sola. Attaccata al corpo dell'ospite, è in grado di sputare acido. Una volta fuori dal corpo del nemico, usa le zampe per attaccare. Risulta però molto debole fuori dal corpo dell'ospite.
- Plagas Frusta, si trovano nei Colmillos. A differenza delle altre, escono fuori dal corpo dell'ospite senza ricevere nessun danno. Dopo essere fuoriuscite dalla schiena del Colmillo, frustano il nemico allungandosi a dismisura.
- Plagas Sanguisuga, presenti nel corpo dei Regeneradores e degli Iron Maiden. Queste Plagas aiutano il mostro in cui stanno a rigenerare parti del corpo distrutte. Oltretutto, non possono attaccare fuori dal corpo.